Mitterrand odzyskał lokalizacja w parlamencie zaraz potem, gdy wybrano go na senatora.
W 1959 Mitterrand uniknął śmierci w zamachu na Avenue de l'Observatoire w Paryżu, uskakując poprzednio kulami zamachowca. zajście ten przyniósł mu popularność, wzmagając jego polityczne ambicje. Pojawiły się z kolei głosy, że sam jeden zainscenizował ten zamach – wdrożone kwerenda nie przyniosło na owo żadnych dowodów i zostało umorzone. natomiast była owo problem poważna, skoro senat zdecydował w takim przypadku – przedmiot bez precedensu – o uchyleniu Mitterrandowi immunitetu. Jednakże pomógł mu w takim przypadku stary kolega jego rodziny (i współczesny kolega de Gaulle'a), wybitny pisarz noblista François Mauriac, odważnie przeciwstawiając się kampanii oszczerstw.
W V Republice przystąpił do wyborów prezydenckich w 1965 r. (z mandatem całej lewicy, włączywszy z FPK), jakkolwiek został pokonany przez de Gaulle'a (w drugiej turze uzyskał 45% oddanych głosów, co świadczyło, że stanowisko generała wcale nie była aż w ten maniera mocna). W latach 1965-1968 był przewodniczącym koalicji socjalistów i liberałów (która składała się z SFIO i jego Konwentu Instytucji Republikańskich). W latach 70. doszło do fuzji tych dwóch ugrupowań i części PSU przy wodzą późniejszego premiera Michela Rocarda w nową Partię Socjalistyczną. Jej pierwszym sekretarzem generalnym został owszem Mitterrand.
Po ustąpieniu de Gaulle'a w roku 1969 powtórnie zgłosił hobby ubiegania się o najwyższe stanowisko w państwie, jednakże wśród socjalistów wzięła górę kierunek niechęci współpracy z komunistami. SFIO wystawiło w takim przypadku kandydaturę mera Marsylii Gastona Deffere'a, PSU Michela Rocarda zaś FPK Jacques'a Duclos.
Po śmierci prezydenta Pompidou rozpisano nowe wybory, do których powtórnie przystąpił Mitterrand, został nie bacząc na tego pokonany przez ministra finansów Valerego Giscarda d'Estaing (o czym zresztą ostatecznie zadecydował bunt części gaullistów przeciwko Jacques'owi Chaban-Delmasowi, którzy przy wodzą Jacques'a Chiraca przeszli na stronę Giscarda).